肺癌长年位居国人癌症死因首位，其中肺腺癌病人即使接受EGFR标靶药物治疗，仍常因产生抗药性而导致疾病复发。为了解癌细胞如何躲避药物攻击，新竹台大分院与国立清华大学跨领域研究团队合作，发现癌细胞会重新启动胚胎发育时期的重要讯息机制，形成药物耐受状态，相关成果已刊登於二O二六年三月国际期刊《Biomedicine and Pharmacotherapy》，为肺癌精准医疗及新药开发提供新的研究方向。

该项研究由新竹台大分院内科部柯政昌医师与国立清华大学生物科技研究所周裕璇教授共同领导，研究团队成员包括清华大学生技产业博士学程学生陈冠于等人。研究聚焦於带有表皮生长因子受体（EGFR）突变的肺腺癌，探讨病人接受第一代至第三代EGFR标靶药物治疗後，癌细胞最终产生抗药性的原因。研究团队结合人类胚胎肺部单细胞RNA定序资料及癌症基因体资料库（TCGA）分析，发现原本参与胚胎肺部发育的重要蛋白BMP4，在肺癌细胞中被重新活化，成为促进抗药性的关键因子。

研究发现，当肺腺癌细胞长期接受EGFR标靶药物治疗後，少数存活下来的药物耐受细胞会大量表现BMP4。BMP4经由受体BMPR2活化下游讯息，抑制维持上皮细胞特性的SOX2，进一步促使癌细胞发生上皮间质转化。EMT使癌细胞具有更强的适应能力及存活能力，即使面对标靶药物或化学治疗仍能存活，并可能成为日後疾病复发的重要来源。

过去多数研究认为抗药性主要来自新的基因突变，但本研究显示，即使没有新的DNA突变，癌细胞仍可透过重新启动胚胎发育讯息网路，建立药物耐受能力，提供了抗药性形成的新观点。

研究团队进一步利用基因编辑及药物抑制BMP4-BMPR2讯息轴，在细胞及动物实验中观察到，抑制BMP4後，癌细胞存活能力及群落形成能力均明显下降。

此外，BMP讯息抑制剂Dorsomorphin与第三代EGFR标靶药物Osimertinib并用，可有效降低药物耐受细胞存活，并提升抗药细胞对标靶药物的治疗反应；对化学治疗药物Cisplatin亦呈现相似效果，显示BMP4可能同时参与标靶治疗及化疗抗药性的形成。